有着秀丽姿容和一头长发的吉高由里子是被星探在街头发现而进入演艺圈的。当时的她才读高中一年级，正在原宿逛街买东西。和吉高搭话的星探是位女性，她用亲切的态度缓解了小吉高的戒心，顺利地拿到了联系方式。从此，吉高由里子一边读书一边开展艺能活动，不时在广告片中露面
2006年，这一年，她陆续在一些电视剧、电视片中登场，比如《时效警察》《孩子们》等。而九月上映的电影《纪子的餐桌》令她一举名声大噪，吉高在片中饰演主人公的妹妹，她凭借电影处女作中的出色表现摘得了第28届横滨电影节最佳新人奖。
2007年11月10日，与小田切让、三浦友和等主演的电影《转转》在日本上映，饰演芙文。
2008年，她主演了电影《夕阳下的少女》、主演了电视剧《和绀野一起玩吧》，并在电视剧《明天的喜多善男》和《太阳与海的教室》中担任重要角色。而年中公映的《蛇舌》大获成功，而吉高也由此拿到了学院奖和蓝丝带奖的优秀新人头衔。
2009年1月16日，参与拍摄的电视剧《爱情洗牌》在日本首播，饰演企图自杀的美大学生。4月14日，与阿部宽、大桥望美、远藤雄弥等主演的电视剧《白色之春》在日本上映，饰演西田栞。5月23日，与加濑亮、冈田将生、小日向文世等主演电影《重力小丑》在日本上映，饰演夏子。10月10日，参与拍摄的电影《赌博默示录》在日本上映。10月19日，与小栗旬、水岛宏、胜地凉等主演的电视剧《东京DOGS》在日本首播，饰演松永由岐。
2010年1月23日，与佐藤江梨子、柳乐优弥、要润等主演的电影《一切化作海》在日本上映，饰演椚静子。7月10日，与林遣都、胜地凉、水泽绘玲奈等主演的电视剧《美丘》在日本首播。
2011年1月24日，参与拍摄的电影《庸才》在日本上映。1月29日，与二宫和也、松山健一、本乡奏多等主演的电影《杀戮都市（上）》在日本上映，饰演小岛多惠。4月1日，与加濑亮、浜野谦太、榎木孝明等主演的电影《婚前特急》在日本上映。4月23日，主演的电影《杀戮都市（下）》在日本上映。10月17日，与香里奈、大岛优子、荻原圣人等主演的电视剧《我无法恋爱的理由》在日本首播。10月22日，主演的剧情短片《山茶花》在日本上映。11月5日，与藤原龙也、伊势谷友介、香川照之等主演的电影《赌博默示录2》在日本上映。
2012年1月14日，与滨田岳、米基·卡齐斯、川岛润哉等主演的电影《机器人大爷》在日本上映，饰演酷爱机器人的女生叶子。3月17日，生田斗真、高冈苍佑、本仮屋唯佳等主演的电影《我们的存在（上）》在日本上映，饰演高桥七美。4月2日，主演的电影《我们的存在（下）》在日本上映。9月9日，主演的电视剧《吸血鬼检察官2》在韩国首播。
2013年2月23日，与高良健吾、池松壮亮、伊藤步等主演的电影《横道世之介》在日本上映，饰演与谢野祥子。4月15日参演的电视剧《神探伽利略2》开播，饰演女警官岸谷美砂。6月22日，参与拍摄的电影《神探伽利略XX～内海薰最后的案件愚弄》在日本上映。
2014年，吉高由里子主演了NHK电视台晨间剧的第90部作品《花子与安妮》，在剧中饰演了顽强乐观积极向上的女主角村冈花子，并凭借此剧获得了第82届日剧学院赏最佳女主角。
2015年10月，吉高由里子搭档北村一辉主演舞台剧《大逆走》，并以首次出演舞台作为回归女演员活动的开端。
2016年，9月确定将主演来年1月在NTV水十档期播出的新剧《东京白日梦女》。主演9月预定上映，由熊泽尚人导演的电影《百合心》。
2018年，与木村拓哉和二宫和也共同主演的电影《检察方的罪人》在日本上映。主演电视剧《正义之凛》，该剧于4月11日播出。
2019年，首次主演TBS日剧，在四月档剧集《我要准时下班》中与向井理合作，饰演曾经订婚的恋人。8月21日，凭借电视剧作品《我要准时下班》获得第101届日剧学院赏最佳女主角奖。
2020年，吉高由里子与横滨流星共同主演的电影《你的眼睛在追问》上映，在片中饰演在事故中失去了视力和家人，但仍然开朗生活的女生明香里。1月8日，其主演的日本台剧集《不知也无妨》开播。
影视
过肩的黑发、甜美的笑容再加上略带慵懒的可爱声线，乍看吉高由里子就像个乖巧的日本娃娃。然而这个现年21岁的女孩却拥有着超越偶像桎梏的野心，无论是在《转转》中裸体奔出浴室的脱力系少女，还是《蛇舌》里近似癫狂的表演，避开了纯爱套路的她，用叛逆的演技闯入大众的视线。而这不由得让人联想到当年的宫崎葵，巧合的是，二人身上都由内而外的散发着一种天生的文艺气质。
2005年，吉高由里子凭借《纪子的餐桌》初入影坛，那时候，年仅16岁的她从未接受过任何表演训练。两年后，她化身金原瞳小说《蛇舌》中的女主角，将主人公内心的挣扎与痛苦演绎的淋漓尽致，用一种平淡静默的眼神，转化为以柔克刚的张力，通过荧幕渗透进人们的心中。然而片中大量的SM戏码加上全裸出镜，却也让吉高由里子在收获学院奖和蓝丝带奖的优秀新人头衔的同时，也迎来了相对的争议。对此，她表现的很淡然，“我是个演员”，仅此而已。一起合作过《重力小丑》加濑亮曾赞扬她是个天才，“有时出神入化让人琢磨不定，但每次都会很恰当地配合对方”。
在大银幕施展拳脚的间隙，吉高由里子同样没有忘记受众面更广的日剧。《明天的喜多善男》《爱情洗牌》《东京dogs》，一路走来让她人气高升。而来年，由里子将携手二宫和也、松山健一这两位演技派男星，出现在《杀戮都市》真人版中。
