2005年与李威、陈合作出演电视剧《我的武林男友》，剧中蒋毅饰演徐电声一角。2007年，参演丁晟导演的电影《硬汉》，片中蒋毅颠覆自己以往塑造的英俊小生形象，饰演一名干练的刑警，与刘烨、黄秋生、尤勇有多场对手戏。
2006年，出演由中央电视台和吉林省四平电视台联合拍摄的青春偶像剧《我的太阳》;剧中蒋毅饰演通过自己努力而小有成就的企业家龙大伟。2008年11月25日，蒋毅参演的电影《硬汉》在全国上映。2009年，与陈松伶、刘恺威、姜华合作出演电视剧《单亲妈妈》，剧中蒋毅饰演整天的无所事事，从不知道失败为何物的江浩然。
2010年4月，由蒋毅、刘雪华、唐宁主演的电视剧《钻石豪门》在江苏卫视播出，剧中蒋毅扮演的富二代于崇伟从一个不折不扣的败家子，蜕变成了有能力撑起一个家的接班人。2011年2月，蒋毅与安以轩、杨怡、冯绍峰合作出演古装励志宫廷戏《后宫》;剧中蒋毅饰演性情柔弱的皇帝朱见深;7月，蒋毅获得优酷影视盛典“电视剧最佳新锐男演员奖”;
2012年2月，与韩雪合作的都市情感剧《亲爱的回家》登陆湖南卫视，因出演邵军一角而备受瞩目 ;3月，蒋毅与胡杏儿、黄少祺、穆婷婷合作出演电视剧《金玉满堂》，剧中蒋毅饰演性格复杂的赵语天 ;4月，由蒋毅、刘恺威、戴娇倩主演的电视剧《烽火儿女情》在全国各地方台播出，剧中蒋毅饰演爱国青年苏志炜;同年，蒋毅主演的电视剧《战旗》以平均2.47、最高2.8的收视率成为江苏卫视2012年全年收视冠军。
2013年3月，由蒋毅、谭耀文、李泰兰合作出演的电视剧《凤凰牡丹》在浙江卫视播出，蒋毅饰演的卫王仲豪与剧中两位女主角上演了几段刻骨铭心的感情故事;9月，蒋毅与彭冠英、海陆、李泰合作出演的电视剧《因为爱情有多美》在湖南卫视金鹰独播剧场播出。
2014年，出演古装电视剧《美人私房菜》，饰演形象高大威猛、潇洒俊朗的赵元卿。同年，出演滕华涛监制,滕文骥总导演,王为导演的现代都市剧《二胎生活》，饰演憨厚老实的“妻管严”陆晓东 。
