1984年,约翰尼·德普在恐怖片《猛鬼街》中首次饰演角色,之后凭借1987年的电视剧集《龙虎少年队》迅速成名。1990年在蒂姆·波顿执导的《剪刀手爱德华》中扮演男主角,并凭借此片首次获得金球奖提名。1994至1995年,德普凭借《邦尼和琼》和《艾德·伍德》两次获得金球奖提名。1997年,他自编自导自演了《英雄少年历险记》一片,影片获得第50届戛纳电影节金棕榈奖的提名。1999年,德普获颁第24届法国荣誉凯撒奖。
2003年,德普在迪士尼电影《加勒比海盗》中饰演“杰克船长”,并凭该角首次获得奥斯卡金像奖最佳男主角提名。2004年,德普与凯特·温斯莱特合作的《寻找梦幻岛》使他再次入围奥斯卡金像奖最佳男主角提名。2005年,德普分别与蒂姆·波顿合作了《查理和巧克力工厂》和动画电影《僵尸新娘》。2007年,约翰尼·德普主演电影《理发师陶德》使他第三次获得奥斯卡金像奖最佳男主角提名。2010年,约翰尼·德普与导演蒂姆·波顿合作3D真人动画电影《爱丽丝梦游仙境》。2011年,德普在工业光魔制作的动画电影《兰戈》中再次献声。2012年,德普入选《纽约时报》旗下Vulture网站评出的好莱坞最具价值明星TOP100,排名第三。
2015年2月3日,约翰尼·德普与艾梅柏·希尔德在洛杉矶的爱巢完婚。
2015年,约翰尼·德普收入3000万美元,居福布斯全球演员富豪榜排名第12位。