罗德里格·桑托罗生在巴西里约热内卢的一个普通家庭，父亲是意大利人，本希望成为记者的他在大三时为表演放弃了学业，成为TVGlobal签约演员。

1998年5月25日，由MaurícioFarias、WolfMaya、LucianoSabino联合执导的灾难片《希尔达飓风》在巴西上映，罗德里格·桑托罗在片中饰演FreiMalthus正式进入演艺圈。

2001年6月22日，主演的剧情片《大脑风暴》在巴西上映，在片中饰演WilsonSouzaNeto，凭借该片获得第54届洛迦诺国际电影节金豹奖、青年评审团奖提名；9月6日，联合乔斯·多蒙特、瓦格纳·马拉主演沃尔特·塞勒斯主演的剧情片《太阳背面》在意大利上映，在片中饰演Tonho。

2003年，主演《卡兰迪鲁》，并凭借该片获得戛纳电影节ChopardTrophy新人奖，但是本片题材在巴西引发了巨大争议。

2003年，他相继出演了《斯通夫人的罗马春天》、《霹雳娇娃2》以及《真爱至上》三部英文片，特别是后者中典型拉丁情人的形象让他迅速风靡。2004年他还与影后妮可·基德曼合作香奈儿五号的电视广告。

2005年6月14日，与艾米莉·德瑞文合作主演的灾难片《迷失》在德国上映。

2006年12月9日，参演扎克·施奈德执导的动作片《斯巴达300勇士》在美国上映。。

2008年，戛纳就有《切·格瓦拉传》和《狮子笼》两部片。他将在喜剧片《我爱你，菲利普莫里斯》与金·凯瑞扮演一对同性情侣，并与罗斯·麦高恩合作B级片女王的传记片《黑色绿洲》。

2011年1月8日，联合安妮·海瑟薇为动画片《里约大冒险》配音。

2012年8月15日，参演金知云执导的动作片《背水一战》。2013年6月13日，与苏利文·斯坦普莱顿合作主演动作片《300勇士：一个帝国的崛起》，在片中饰演薛西斯。2015年1月22日，联合威尔·史密斯主演爱情片《焦点》。

2016年1月8日，联合娜塔莉·波特曼主演《拿起枪的简》；3月10日，参演帕翠西娅·里根执导的灾难片《地心营救》；8月12日，与杰克·休斯顿合作主演的冒险片《宾虚》在美国上映，在片中饰演耶稣。

戛纳电影节

• 2004第57届肖邦奖-最佳新人男演员（获奖）

MTV电影奖

• 2007第16届最佳反派300勇士（提名）

被誉为“巴西第一帅哥”和“巴西第一偶像”的罗德里格·桑托罗就是一个名副其实的“花瓶系”男演员。他不但拥有迷人的五官之外，还拥有完美的身材。在影片《300勇士：帝国崛起》发布的预告片中，罗德里格·桑托罗放下身段，颠覆自我，将自己柔软且匀称的胸肌展露无遗，俊美的脸蛋被薛西斯的浓妆和鼻环遮盖住了，只剩下小麦肤色在黄金装的鲜明对比下愈发诱人，而薛西斯抢镜的黄金紧身内裤更是轮廓分明，让不少女性粉丝掩面逃走