2001年，高昌锡进入话剧团开始了他的表演生涯
2004年，高昌锡出演其首部长篇电影作品《最后一只狼》走上大银幕。
2006年，高昌锡参演了由奉俊昊执导，宋康昊、裴斗娜等主演的科幻电影《汉江怪物》。
2008年9月11日，由苏志燮、姜至奂、洪秀贤主演的黑帮题材动作片《电影就是电影》上映，高昌锡因在片中饰演电影导演而获得第29届韩国青龙电影奖最佳男配角奖提名；11月13日，参演的由闵奎东执导，朱智勋、金材昱、刘亚仁、崔智浩等主演的浪漫喜剧《西洋古董洋果子店》上映。
2009年4月30日，由朴熙坤执导，金来沅、严正花主演的犯罪电影《仁寺洞丑闻》上映，高昌锡饰演韩国最强的伪作工匠“浩真士”；10月15日，搭档俞承豪、金英浩主演的剧情片《父山》上映，高昌锡饰演为了挽救养子的生命而孤军奋战的父亲。
2010年2月4日，参演的由张勋执导，姜栋元、宋康昊主演的动作片《义兄弟》上映，高昌锡由此获得第31届韩国青龙电影奖最佳男配角奖提名；而在6月24日上映的励志影片《赤脚梦想》中，高昌锡因饰演大使馆员工“仁吉”而获得第18届春史电影节最佳男配角奖。
2011年2月24日，搭档朴熙顺、陈久主演的古装动作片《血斗》上映，高昌锡饰演因被抓去充军而当逃兵的平民“斗洙”，凭此角色获得第48届韩国电影大钟奖最佳男配角提名；7月20日，由张勋执导，申河均，高洙等联袂主演的战争电影《高地战》上映，高昌锡由此获得第32届韩国青龙电影奖最佳男配角提名及第20届釜日电影赏最佳男配角奖。
2012年6月21日，高昌锡与高贤贞、刘海镇、成东日、李文植等主演的动作片《高小姐计划》上映，高昌锡饰演鬼马搞笑不靠谱的警察；8月8日，由金柱浩执导，车太贤、吴智昊、闵孝琳等人主演的古装动作喜剧片《随风而逝》上映，高昌锡在片中饰演盗墓专家“洪硕昌”。
2013年6月5日，高昌锡参演的由张哲秀执导，金秀贤、朴基雄、李玹雨主演的动作喜剧片《伟大的隐藏者》上映，饰演北朝鲜间谍“徐尚久”；
2014年2月20日，与金康宇、郑在泳等主演了韩国首部以演艺界谣言为题材的影片《危险的传闻》，饰演窃听界神话“白文”；8月4日，由李周焕执导，丁一宇，高胜熙，郑允浩、徐睿知主演的青春浪漫历史剧《巡夜人日志》首播，高昌锡饰演驱魔三人组之一的“正胜”；12月24日，高昌锡与金宇彬、李玹雨主演的犯罪动作片《高手们》上映，其在片中饰演了人力调配专家“久仁”。
2015年1月7日，由池城和黄静茵主演的治愈系浪漫爱情喜剧《KillMeHealMe》首播，高昌锡在剧中饰演健康精神科博士“石浩必”；2015年11月6日，李惠利、朴宝剑、成东镒、李一花等主演的青春怀旧剧《请回答1988》开播，高昌锡在剧中客串出演女主角闺蜜张曼玉的父亲。
2016年7月6日，与俞承豪、曹在显等联合主演喜剧电影《凤伊金先达》；2017年8月2日，特别出演宋康昊主演的剧情型电影《出租车司机》；12月27日，特别出演金伦奭主演的剧情型电影《1987》。
2018年4月2日，与金明民、金贤珠、罗美兰联合主演的奇幻悬疑剧《我们相遇的奇迹》，饰演与男主角同姓名不同命运的“宋贤哲”。
2018年3月14日，出演苏志燮、孙艺珍主演的爱情电影《现在去见你》；10月3日，特别出演金伦奭、朱智勋主演的剧情型电影《暗数杀人》；11月28日，出演宋慧乔、朴宝剑主演的浪漫爱情剧《男朋友》，饰演女主角的司机兼好友、在拉近男女主关系方面犹如邱比特一般的人物“南明植”。
2019年2月27日，出演Rain、姜素拉主演的励志爱国电影《自行车王严福童》。
高昌锡的妻子李贞恩是话剧演员，两人育有一个女儿高艺媛，一家三口在电影《血斗》中有过合作。
影视奖项
高昌熙的角色形象多变，无论是诡诘狡诈的反派角色，还是憨傻蒙痴的喜剧人物，又或者是温情感人的正派形象，都被他演绎的恰到好处，惟妙惟肖。
《开心家族》中做了鬼的父亲，《随风而逝》中的挖地洞专家，《隐秘而伟大》中的双面派朝鲜间谍，每次作品中高昌锡都有着令人无法忽视的存在感。
